Es el año 1939 y Anne se da cuenta de que su mundo está empezando a cambiar a su alrededor. Finalmente, los nazis invaden los Países Bajos. Anne estaba cada vez más angustiada al ver cómo sus derechos se reducen, así como ve a su familia ominosamente obligada a registrarse como judíos bajo el gobierno y a llevar estrellas amarillas que los identifica como tales. Ella se vio obligada a abandonar su escuela y asistir a un liceo judío, donde conoció a su mejor amiga, Jacqueline van Maarsen, que es sólo "medio-judía". También conoció a Hello Silberberg, con quien tuvo un flechazo (y se supone que a Hello también le gusta). En su 13º cumpleaños, le regalan el famoso diario y ella de inmediato va a su habitación para escribir su primera entrada.
Unas semanas más tarde, en un normal domingo de julio de 1942, Margot, la hermana de Anne, recibe una llamada a filas de los alemanes para ser deportada a un "campo de trabajo" en el Oriente. Otto Frank se traslada con su familia en el ahora famoso "anexo secreto", seguido por los Van Pels y su hijo Peter y Fritz Pfeffer, el dentista de la familia Frank.
Durante su estancia en el anexo, la familia Van Pels son conocidos por sus constantes peleas, Fritz se convierte en el antagonista de Anne, y Anne tiene su primera relación seria con Peter. Mientras tanto lo único que desea es que termine la guerra. Durante su estancia en el escondite Anne tiene su primera menstruación, momento que esperaba ansiosamente. Una noche un ladrón irrumpe en el edificio de abajo del escondite, dejando a los ocho refugiados aterrorizados.
Al final, el 4 de agosto de 1944, los Frank son traicionados por la encargada de limpieza de la empresa, Lena Hartog, que está en el mismo edificio que el escondite. Las ocho personas son detenidas, y el diario de Anne cae al suelo mientras que los alemanes buscan dinero. Dos de los ayudaron a esconder a la familia también son detenidos. Otto revela su historia como un veterano alemán de la Primera Guerra Mundial.
Acto seguido, los Frank son enviados en tren de Westerbork, un campo de trabajo de tránsito, donde Anne, su familia y amigos están detenidos. Allí, Anne conoce a una mujer llamada Janny Brandes y su hermana Lientje, y se dice que serán vistas con Anne más tarde en Bergen-Belsen. Anne y su familia son llevadas a Auschwitz, donde las mujeres son despojadas de sus ropas y su pelo es cortado al cero. A ella la separan de su padre y de los demás hombres. Durante una selección de las mujeres en el campamento para ir a un lugar más seguro para trabajar en una fábrica de municiones, la madre de Anne y su hermana son elegidas, pero Ana no. Por lo tanto, Edith y Margot optan por permanecer detrás. Anne y Margot son enviadas a un cuartel especial debido a la sarna y más tarde serán deportadas a Bergen-Belsen, que no es otra cosa que muchos barracones en un terreno fangoso rodeado por una valla eléctrica. La señora Van Pels llega al campamento para encontrar a Anne muy delgada y a Margot enferma de tifus y les comenta a las niñas que su madre murió en Auschwitz. Una noche de febrero, Anne ve a su vieja amiga, Hanneli Goslar, a través de la valla. Hanneli es una prisionera privilegiada y le dice a Anne que sus padres están muertos, pero que su hermana está viva. Tras esto le lanza un paquete a Anne solo para otra prisionera se lo robe. Desolada por el suceso, Anne acuerda reencontrarse con Hanneli y logra obtener otro paquete que contiene pan y calcetines.
En la última escena de Anne, ella y Margot hablan de tiempos pasados, pero a continuación, Margot se cae de la cama y muere en el acto. Anne, cuya voluntad de vivir finalmente ha desaparecido, mira al cielo, derrotada.
Después de la guerra en 1945, se descubre que Otto está vivo. Tras reencontrarse con Jan y Miep Gies, quienes ayudaron a los Frank a ocultarse, Otto comienza a buscar sin éxito información acerca de sus hijas hasta que se encuentra con Janny Brandes quien sobrevivió al campo de concentración. Según su testimonio, Anne murió pocos días después de Margot a causa del tifus. Una vez resuelto el paradero de las hermanas Frank, Miep procede a entregar el diario de Anne a Otto. Su padre inmediatamente lee el contenido del diario por completo y regresa a un escondite ya vacío y se derrumba llorando de frente a "la pared de Anne", aún empapelada con las fotos de las estrellas de cine. La película termina documentando el destino de todos los afectados en la historia
